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NASH新藥研發“競速賽”,歌禮制藥、眾生藥業、微芯生物誰能率先突圍?

粽哥2025 · 2022-11-05 09:23

為了解決更多未被滿足的臨床需求,近年來有不少藥企進軍非酒精性脂肪性肝炎(NASH)領域。

由于全球范圍內尚無治療NASH獲批藥物,加之市場規模超百億美元,吸引著眾多藥企競相角逐,其中就包括吉利德科學、諾華、輝瑞等MNC藥企,以及歌禮制藥、眾生藥業、微芯生物等國內藥企。

本文將從多個方面深度剖析NASH藥物市場:

·NASH疾病有何特點?NASH賽道前景如何?

·NASH藥物研發為何這么難?有哪些NASH相關的靶點和機制?

·國內有哪些藥企進軍NASH藥物市場?

一、300億美元賽道,全球范圍內尚無NASH獲批藥物

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷,為全球流行的主要肝臟疾病之一。2016年一項研究顯示,全球NAFLD的發病率為25.24%,平均每4人便有1人患有脂肪肝。

NASH是NAFLD的一種嚴重形式。據統計,大約有15%-25%的NAFLD會發展為NASH。

NASH是由肝臟中脂肪堆積引起的肝臟炎癥和損傷,為一種常見的慢性肝病,與糖尿病和肥胖密切相關,可導致慢性肝臟炎癥和肝細胞損傷,并可進展為肝纖維化、肝硬化,最終導致肝功能衰竭或肝癌。

近年來,全球NASH患病人數一直呈現上升趨勢。根據弗若斯特沙利文數據顯示,全球NASH患病人數從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億人,復合年增長率為3.1%;預計2025年將達到4.1億人,2030年達到4.8億人。

另外,考慮到近年來我國居民肥胖率和糖尿病患病率的上升趨勢,我國的NASH患病人數也呈上升趨勢,從2016年的3450萬人上升到2020年的3870萬人,復合年增長率為2.9%,預計將在2025年達到4600萬人。

需要注意的是,目前FDA、EMA以及NMPA均還未批準任何一款針對NAFLD和NASH的藥物上市,意味著有大量的臨床治療需求尚未被滿足。

龐大的患者人群、逐年增加的患病率和治療藥物空白,支撐起了成長空間巨大且高速增長的NASH藥物市場。根據德意志銀行的預測,NASH市場以50%-60%的復合增速增長,2024年規模達300億美元,市場空間相當廣闊。

二、NASH新藥研發難度高,FXR、PPAR激動劑成研發熱門

有別于其他疾病,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的致病機理相當復雜(目前病因指向上大概有肥胖、II型糖尿病、高膽固醇血癥、胰島素抵抗以及代謝綜合征等),而且藥監部門對NASH藥物的臨床終點有著嚴格規定。

這些因素的存在,大大提高了NASH新藥研發的難度。

此前,由于研發的NASH新藥存在無藥效或副作用大等問題,導致吉利德科學、諾華、輝瑞、Genfit等都嘗試過臨床試驗失敗的滋味。

例如,2020年5月,Genfit公司研發的雙PPAR α/δ激動劑elafibranor,由于在治療成人NASH和纖維化的III期RESOLVE-IT臨床試驗中,沒有達到NASH消除且纖維化沒有惡化的預定主要替代療效終點,最終被迫終止NASH項目。

從研發進度看,Intercept公司研發的FXR激動劑奧貝膽酸(Ocaliva,OCA),是全球第一個完成III期臨床的NASH藥物,被認為大概率是全球首款獲批上市的NASH治療藥物。

但實際上,奧貝膽酸(OCA)治療NASH肝纖維化的NDA申請就曾于2020年6月被FDA拒絕過,原因是中期組織學終點數據帶來的獲益仍具有不確定性。根據臨床數據顯示,與安慰劑相比,OCA只有高劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點,但高劑量組有51%患者出現皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗。

今年7月,Intercept公布了OCA治療NASH肝纖維化III期REGENRATE研究期中分析的積極數據。結果顯示,第18個月時,接受25mg奧貝膽酸組中,23.1%患者達到了纖維化改善至少1級且NASH沒有惡化,而安慰組只有11.9%。Intercept表示,基于該積極結果,將重新提交新藥申請。

但是,9月30日,Intercept又宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)相關代償性肝硬化的III期REVERSE研究未達到主要終點。

不過,幸運的是,FXR受體激動劑作用機制已被多個臨床實驗驗證,靶點成藥性高。

雖然奧貝膽酸在NASH適應癥上存在瘙癢癥、引起LDL-C升高等不良反應,但是用于治療原發性膽汁性膽管炎(PBC,又稱原發性膽汁性肝硬化)的適應癥,已經于2016年5月獲FDA批準上市。但目前OCA尚未在國內獲批。

盡管奧貝膽酸獲批的首款適應癥不是NASH,卻是治療脂肪肝疾病的標志性事件,從此掀起了NASH新藥研發的熱潮。

基于此,許多藥企紛紛布局研發FXR激動劑,包括Phenex/吉利德的Cilofexor tromethamine、諾華的Tropifexor、禮來/拓臻生物的TERN-101等。

國內藥企也不甘示弱,雅創醫藥/華東醫藥的HPG-1860、歌禮制藥的ASC42、東陽光藥的HEC96719、四環醫藥/軒竹生物的XZP-5610等也有多款FXR靶點的藥物進入臨床階段。

全球靶向FXR化藥新藥在研狀態 來自:Insight 整理(手動整理,如有紕漏請指正)

此外,PPAR激動劑作用機制也得到了臨床實驗驗證,目前已有不少藥企開展針對NASH適應癥的研發。

例如,微芯生物自主研發的全新機制降糖藥西格列他鈉,就是全球第一個獲批的單藥治療2型糖尿?。ㄟ\動飲食控制不佳)的PPAR全激動劑。西格列他鈉所針對的是胰島素抵抗這一T2DM發生和發展的核心機制,通過適度激活PPAR三個受體,使得糖、脂、能量和蛋白代謝達到動態平衡。

目前,微芯生物正在拓展西格列他鈉用于其他適應癥,包括:西格列他鈉聯合二甲雙胍治療經二甲雙胍單藥控制不佳的2型糖尿病,處于III期臨床試驗(已完成試驗入組);治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH),處于II期臨床試驗。

西格列他鈉全球項目在研甘特圖 來自:Insight 數據庫網頁版

Zydus-Cadila Group開發的PPARα和PPARγ激動劑Saroglitazar成藥性也得到驗證,分別于2013年9月、2020年1月獲批他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常、2型糖尿病兩項適應癥,目前正在美國開展針對NAFLD/NASH適應癥的Ⅱ期臨床。

除此以外,全球在研的PPAR激動劑,還有Kowa的Pemafibrate、艾伯維的Lanifibranor、CymaBay/強生的Seladelpar、眾生藥業的ZSP0678等。

全球PPAR激動劑在研狀態 來自:Insight 整理(手動整理,如有紕漏請指正)

三、在研NASH藥物超300項,多項藥物處于Ⅲ期臨床

由于NASH是一個復雜的失調性疾病,不同患者的表型可能會有顯著的差異,因此在研藥物的作用靶點相對分散。

除了前文提到的FXR和PPAR兩個熱門靶點以外,目前全球還有幾十個針對NASH適應癥的靶點,包括THR-β、GLP- 1、SGLT-2、NRF2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61等。

另外,根據Insight數據庫統計,目前全球有355個NASH新藥項目在研,其中有177個項目處于臨床開發階段,可謂“百花齊放、百家爭鳴”。

值得一提的是,全球首款治療NASH的藥物也可能“花落”Madrigal Pharmaceuticals公司研發的THR-β激動劑resmetirom(MGL-3196)。

2022年1月31日,Madrigal Pharmaceuticals公司宣布,Resmetirom治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一項Ⅲ期臨床試驗獲得積極安全性數據,達到了安全性的主要終點,同時也達到了肝臟脂肪減少等關鍵性次要終點。

根據 Resmetirom III 期臨床試驗(登記號:NCT04197479)的topline數據顯示,近1000例患者接受每日80 mg 或 100 mg resmetirom治療52周安全性和耐受性良好。有效性方面,相對于安慰劑組,治療52周后resmetirom治療組平均肝臟脂肪含量下降(MRI-PDFF)超過40%,同時伴隨包括LDLc在內的血脂水平的顯著改善。

NCT04197479 臨床試驗結果 來自:Insight 數據庫網頁版

國內方面,拓臻生物的TERN-501已經推進至II期臨床,歌禮制藥布局了兩款THR-β激動劑:ASC41(II期臨床)和ASC43F(Ⅰ期臨床)。

據介紹,ASC42 是一款由歌禮制藥全資附屬公司甘萊制藥自主研發、有望成為同類最佳(best-in-class)的新型高效選擇性非甾類法尼醇X受體(FXR)激動劑。ASC42口服片劑由甘萊專有制劑技術開發,具有室溫下穩定的特點。ASC42既可作為單藥使用,也可與甲狀腺激素β受體(THR-β)激動劑ASC41或脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑ASC40聯合使用。

根據此前的ASC42美國I期臨床試驗 (臨床試驗編號:NCT04679129) 數據顯示,在15 mg劑量每日一次為期14天的治療期間,受試者的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 維持在正常水平且未觀察到出現瘙癢癥狀,FXR 靶向激活的生物標志物成纖維細胞生長因子 19(FGF19) 在給藥第14天時的增幅高達 1,780%,這使得ASC42 FXR激動劑有望成為同類最佳的PBC候選藥物。甘萊計劃在完成中國II期臨床試驗后啟動中國、美國和歐盟III期臨床試驗。

除此以外,由于NAFLD與2型糖尿病關系密切(糖尿病患者是NAFLD的重災區),大部分NASH患者死亡可歸因于心血管代謝疾病,因此在針對NASH適應癥中出現了新型糖尿病降糖藥物GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑的身影。

例如,諾和諾德的GLP-1受體激動劑索馬魯肽,正在開展NASH適應癥的Ⅲ期臨床試驗,AZ/BMS的SGLT-2抑制劑Dapagliflozin(達格列凈)正在開展針對NASH適應癥和脂肪肝疾病的Ⅲ期臨床試驗。

四、歌禮制藥、眾生藥業、東陽光藥……誰能率先突圍?

總體來看,目前國內藥企正在積極研發NASH新藥,研發進度主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨床階段。

據Insight數據庫顯示,目前國內處于臨床階段的NASH藥物共41款,其中14款藥物處于臨床Ⅱ期,14款藥物處于臨床Ⅰ期,涉及的藥企包括歌禮制藥、眾生藥業、東陽光藥、微芯生物、四環醫藥/軒竹生物、華東醫藥等。

可見,上述國內藥企已經在NASH領域搶得先機,未來就看誰能率先突圍、搶得市場先發優勢。

國內NASH藥物研發進展 來自:Insight整理(手動整理,如有紕漏請指正)

(完)

本文所寫的內容,不同投資者有不同的看法,難念存在爭議性。由于粽哥閱歷所限,如有不足之處,還請批評指正,多多擔待。

本文所提個股,不做投資買賣建議,僅供參考,不喜勿噴。

$歌禮制藥-B(01672)$ $眾生藥業(SZ002317)$ $微芯生物(SH688321)$ 

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2022
11/05
09:23

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